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  亨廷顿病（HD）又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，是一种由HTT基因CAG重复序列反常扩增引起的常染色体显性遗传性神经退行性疾病。该病的中心病理特征极为明晰：纹状体中的中型棘状神经元产生选择性逝世。但是，驱动这种选择性神经元丢掉的准确机制，尤其是神经免疫体系在其间扮演的人物，长时间以来一直是领域内亟待破解的谜题。

  2月24日，一项发表于《天然-生物医学工程》的研讨为这一谜题供给了打破性的答案。来自暨南大学研讨员闫森、教授李晓江团队，使用其自主研制的HD基因工程猪模型（HD-KI猪），结合单核转录组学、空间转录组学及T细胞受体测序等高精度技能，初次证明了T细胞滋润与HD选择性神经退行性变之间有直接因果关系，体系提醒了一条从固有免疫发动到适应性免疫履行的完好免疫病理通路。

  《天然-生物医学工程》审稿人给予这项研讨高度评价：“该研讨使用前期已树立的HD-KI猪模型，该模型相较于其他物种（如小鼠）更能实在再现人类HD中纹状体神经元变性的进程，为深化探求导致选择性神经退行的潜在机制供给了一起渠道。研讨充分体现了HD-KI猪模型的价值，为了解人类HD病理中特定神经元的易理性供给了要害见地。”

  长时间以来，神经炎症被认为是HD病程的重要参加者。小胶质细胞的激活、炎症因子的上调在患者和动物模型中均有调查到。但是，适应性免疫细胞，特别是T细胞，能否进入大脑本质，以及它们是否直接参加了神经元的损害进程，一直缺少直接依据，成为领域内悬而未决的争议焦点。

  论文一起榜首作者、暨南大学隶属广州红十字会医院博士后李嘉威指出，构成这一认知瓶颈的中心原因之一在于模型体系的限制。传统的HD小鼠模型（如转基因小鼠或敲入小鼠）虽然可以模仿部分分子病理特征，如骤变亨廷顿蛋白的集合，但它们无法再现人类患者最中心的病理变化——纹状体神经元的大规模、选择性丢掉。没有神经元逝世，也就难以调查与之或许相关的免疫事情。

  面临这一瓶颈，闫森/李晓江团队自2021年起历时5年攻关。他们斗胆假定：T细胞滋润或许是人类及大动物模型特有的病理事情。论文一起通讯作者闫森对《我国科学报》表明，研讨的最大困难在于，长时间以来依靠的小鼠模型并未发现T细胞滋润现象，这简单让人忽视T细胞在HD中的潜在效果。团队需求战胜传统思想，结合对HD患者和HD-KI猪的数据来进行斗胆假定，并经过多维度试验当心求证。

  “咱们使用能实在模仿人类HD选择性神经退行病理的HD-KI猪模型，初次制作了HD纹状体的跨物种单细胞图谱，并初次证明了T细胞滋润与HD病理之间的直接关系。”闫森表明，这一打破为HD的发病机制供给了全新视角。

  在国家重点研制方案、国家天然科学基金等项目赞助下，研讨团队首要对5月龄的HD-KI猪及野生型猪纹状体进行单核RNA测序，并与HD患者及两种小鼠模型的揭露数据来进行跨物种整合，制作了首张高分辨率纹状体细胞图谱。

  这张图谱提醒了一个要害差异：仅在HD患者和HD-KI猪的纹状体中，存在细胞毒性CD8+T细胞的明显滋润，且随同T细胞受体的克隆扩增，而这一现象在小鼠模型中彻底缺失。

  这一发现初次将T细胞介导的适应性免疫与HD的病理进程在大型哺乳动物模型中联系起来。那么，这些T细胞是怎么被招募到纹状体的？它们又与神经元逝世有何直接关系？

  为了答复这样一些问题，团队使用细胞通讯剖析，结合空间转录组学技能，明晰地勾勒出这场产生在脑内的“丧命对话”的完好途径：

  榜首步：“岗兵”警报。在HD纹状体中，研讨团队判定出一群一起的“干扰素呼应性”小胶质细胞亚群。这些小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞，在感知到病理影响后，被明显激活并很多扩增。它们的一项重要功用是很多排泄一种名为趋化因子配体8（CCL8）的信号分子。

  第二步：“杀手”招募。排泄的CCL8在脑安排中构成趋化梯度，作为一种“邀请函”，特异性招募那些外表高表达其受体CCR5的免疫细胞。而被招募的，正是带着杀伤兵器的CD8+细胞毒性T细胞。这些T细胞在CCL8的指引下，穿越血脑屏障，滋润至纹状体本质，并在部分产生克隆扩增。

  第三步：“处决”神经元。抵达战场后，被激活的CD8+细胞毒性T细胞开释其经典的杀伤兵器——穿孔素和颗粒酶。穿孔素在神经元细胞膜上打孔，颗粒酶则经过这一些孔道进入神经元内部，发动细胞凋亡程序，直接进犯并诱导附近的纹状体神经元走向逝世。

  至此，一条从固有免疫（小胶质细胞）发动，到适应性免疫（CD8+T细胞）履行的完好免疫病理通路被明晰地提醒出来。论文一起榜首作者、暨南大学博士研讨生林颖琪介绍，为验证这一机制的普适性，团队在HD小鼠模型中进行了“功用取得”试验。

  在原本不表达CCL8、也无T细胞滋润的HD小鼠纹状体内打针CCL8，成功诱导了CD8+T细胞的滋润和神经元损害，复刻了HD-KI猪模型的要害病理。反之，经过中和抗体阻断CCL8的活性，则明显减少了T细胞的征集，并有用缓解了神经元损害。这一正反验证，好像给研讨结果加上了一把巩固的锁，将CCL8确立为该免疫病理通路中的要害节点，也使其成为一个极具潜力的医治靶点，为未来的医治供给了新的期望。

  记者了解到，该研讨初次报导了CCL8介导的CD8+T细胞向HD脑内搬迁的现象。虽然这一免疫机制在其他神经退行性疾病中已有报导，但T细胞介导的适应性免疫在HD中的效果此前一直是领域内悬而未决的争议问题。

  既往研讨虽提示HD中存在T细胞相关标志物的上调，但该研讨初次将这一现象明晰地与CD8+T细胞群联系起来。正如审稿人所言：“这是一项规划精妙的研讨，为领域内长时间未解的重要问题供给了令人信服的机制性回答。”

  闫森指出，该研讨的中心立异体现在三个方面：一是模型立异，使用大动物模型打破了小鼠模型的限制；二是发现立异，全球初次证明T细胞脑内滋润是HD的病理事情之一；三是靶点立异，提出并验证了靶向CCL8-CCR5信号轴的全新免疫医治战略。

  “咱们成功提醒了一条从固有免疫（小胶质细胞）发动，到适应性免疫（CD8+T细胞）履行的完好免疫病理通路，不只有力回应了领域内关于适应性免疫是否参加HD病理的长时间争议，也为未来开发神经免疫调节疗法奠定了坚实的科学根底。”闫森说。